全球最新一代靶向抗腫瘤藥物介紹

• 日期：2009/9/19
• 來源：腫瘤藥訊網

一、腫瘤靶向治療的基本概念 
腫瘤靶向治療就是把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或部分內，而不影響正常細胞、組織或部分的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。  
靶向治療分為三個層次，第一種是針對某個部分，例如某種藥物只對某個部分的腫瘤有效，這個叫部分靶向；第二種叫細胞靶向，故名思義，指的是只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物進入體內后可選擇性地與這類細胞特異性地結合，從而引起細胞凋亡；第三種是分子靶向，是選擇腫瘤細胞特異的靶點，應用針對該靶點的藥物進行治療，從而避免對正常細胞的傷害，以達到高效低毒的目的。分子靶向治療是目前腫瘤治療的一個“閃光點”，憑著它的特異性和有效性，已取得很大成功，是目前國內外治療的“熱點”。  
分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。腫瘤分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等。此類藥物主要有兩類，單克隆抗體和小分子化合物。 
二、腫瘤分子靶向診療的基本程序 
首先通過手術活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細胞等手段完成取材，然后再運用常規病理、免疫組化、基因突變、Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH等完成組織細胞學檢查及會診，從而確定腫瘤類型。與此同時，完成有針對性的分子病理指標的檢查。 
分子生物學理論、方法革命性創新的出現并日臻完善，使生物醫學進入分子時代，也將病理學帶入分子病理學時代，對疾病的病因、發生、發展、發病機制及形態變化，從傳統形態學概念深入至分子或基因水平，其中以癌基因、抑癌基因及其他相關基因研究為代表的腫瘤分子病理研究是最為熱點的領域，分子診斷成為腫瘤病理研究的最主要的內容和手段，近十余年來，分子診斷已由實驗室逐步進入應用階段，分子診斷的特點是靈敏度高、特異性強、適用范圍廣，取材一般不受組織或時相限制，具有廣泛的應用前景，在腫瘤分子病理研究中正展示其重要價值。 
（一）分子診斷在腫瘤研究中的意義 
1. 腫瘤易感基因的檢測 腫瘤遺傳相關的易感基因檢測對于腫瘤高危人群的篩檢具有實用價值，已明確的腫瘤易感基因及其相關腫瘤有Rb1（視網膜母細胞瘤）、WT1（腎母細胞瘤）、p53（Li-Fraumeni 綜合征）、APC(家族性腺瘤性息肉病)、HNPCC(遺傳性非息肉病性結腸癌)、NF1（神經纖維瘤�。�、VHL（VonHippel-Lindau 綜合征）、PTEN（Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合征）、BRCA （家庭性乳腺癌、卵巢癌）等。除了檢測高危人群的易感基因外，有方法也應用于正常人群腫瘤易感性檢測，如檢測Ret基因突變用于診斷Ⅱ型多發性內分泌腫瘤，通過分析GST基因型以判斷個體暴露于致癌物時的致癌危險性等。 
2. 腫瘤的分類 判斷淋巴細胞增生與淋巴細胞性腫瘤及其克隆起源，應用RFLP分析免疫球蛋白或T細胞受體基因重排，具有鑒別診斷作用，且這種分子病理分型比免疫學分型更為準確。對Bcr區基因重排的檢測，可對慢粒和急粒進行鑒別診斷。N-myc和C-myc 擴增和表達的檢測，對鑒別神經母細胞瘤和神經上皮瘤具有應用價值，因前者N-myc明顯擴增，而后者則為C-myc 明顯擴增。 
3. 腫瘤的早期診斷 K-ras 基因突變是一種胰腺癌、結腸癌和肺癌等腫瘤中發生率較高的分子事件，突變集中在第12、13和61編碼子。應用細針穿刺活檢材料檢測胰腺癌的第12編碼子變突，檢出率可達100%。應用PCR-RFLP方法檢測結腸癌患者糞便中的Ras基因突變，其檢出率與瘤組織中相似，可用于高危人群的篩 
選（附表1）。 

表1 部分常見腫瘤與其相關的血清學標志物 

腫瘤名稱 血清中的腫瘤標志物  
肝癌 AFP、CEA、TPS、TPA、γ-GT等  
腸道腫瘤 CEA、CA199、CA242、CA72-4、TPS等  
胃癌 MG7-Ag、CEA、CA199、TPS等  
卵巢癌 CA125、CA153、CEA、AFP、TPS等  
乳腺癌 CA153、CA125、CEA、TPS等  
鼻咽癌 EBV-IgA、 EBV-IgM、TPA、TPS、SCCA、CEA等  
胰腺癌 CA199、CA242、CEA、TPS等  
肺癌 SCCA、NSE、CA125、CA153、CEA、TPS等  
惡黑 S100、TPS、TPA、CEA等  
淋巴瘤 LDH、TPS、CEA、β2-MG等  
甲狀腺癌 TSH、T3、T4、CEA、TPS、 β2-MG等  
垂體瘤 性激素6項（泌乳素等）、HCH、TPS等  
絨癌 HCG、CEA、CA125、TPS等  

4. 腫瘤的預后判斷 腫瘤基因的突變、擴增及過表達等改變常與腫瘤的預后密切相關，如p53基因突變與乳腺癌、肝癌、結腸癌等多種腫瘤預后有關，nm23的狀態則與腫瘤轉移相關，PCNA、Ki67與胃腸道間質瘤、喉癌、惡性卵巢上皮腫瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等多種腫瘤的預后有關。研究發現從分子水平上判斷腫瘤的生物學行為及預后具有較高的準確性。 
5. 尋找分子靶位 分子靶向治療的實施首先需通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等腫瘤發生、發展的不同時期，可能涉及不同基因的不同變化形式，而基因的變化及基因間的信號傳遞與腫瘤臨床治療的敏感性密切相關，如能在分子水平對腫瘤基因變化提供指標，對腫瘤的個體化和預見性治療具有指導意義 
（附表2 部分常見腫瘤與相關的組織分子病理標志）。 
（1）單克隆抗體：分子靶向治療單克隆抗體藥物一般包括非結合型單抗和結合型單抗。結合型單抗，或稱免疫偶聯物（immunoconjugate），由單抗與“彈頭”藥物兩部分構成�？捎米鳌皬楊^”的物質主要有三類,即放射性核素、化療藥物和生物毒素,與單抗連接分別構成放射免疫偶聯物、化學免疫偶聯物和免疫毒素。Mylotarg是由抗CD33分子的單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin連接的偶聯物,在抗腫瘤單抗藥物中, 是第一個于2000年獲批準上市的藥物與單抗偶聯物。 
①針對CD20的單抗：Rituximab（美羅華）是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細胞上表達的CD20抗原結合，導致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。1997年11月美國FDA批準Rituximab用于某些復發、難治、CD20陽性B細胞性NHL。Rituximab在治療各類NHL均顯示出一定的療效，與CHOP、MCP等化療方案聯合應用時療效更加顯著[1-3]。對CLL[4]及毛細胞性白血病[5]，Rituximab也顯示出一定的臨床療效�？傮w上講，使用Rituximab是相對安全低毒，但其發生最嚴重的腫瘤細胞快速溶解綜合征的毒性反應的幾率是10% [6]。 
②針對HER2/neu的單抗：Herceptin（Trastuzumab，賀賽�。┦且环N針對HER2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。1998年9月美國FDA批準上市，是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的乳腺癌轉移患者的治療藥物,與紫杉醇聯用，可作為HER2/neu過度表達或不適合采取蒽環類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案[7]。無論是聯合用藥或是單藥，均取得了明顯療效。一項重要的Ⅲ期臨床聯合試驗驗證了Herceptin聯合阿霉素、紫杉醇較單用化療療效有明顯提高[8]。有許多臨床試驗報道了采用Herceptin聯合化療藥治療肺癌、膀胱癌和食道癌等其他惡性腫瘤也有效。Herceptin主要的毒副作用是寒戰、發熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環類藥物同時應用[9]。 
③針對EGFR人/鼠嵌合IgG(1)的單抗：cetuximab（IMC-C225,Erbitux）是抗EGFR人/鼠嵌合IgG(1)單克隆抗體，和EGFR的細胞外配體直接結合，抑制腫廇的生長，并與化療、放療有協同作用[10]。單獨或與依立替康聯用均對依立替康治療無效的轉移性結直腸癌有效，美國已批準其單用或與依立替康聯用。Cetuximab同時也對頭頸部腫瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）有效。其耐受性好且不會加重化療藥物的毒副作用[11]。Saltz LB[12]等為了評價其單藥對EGFR高表達且抗化療的結直腸癌的抗腫瘤作用和毒性而進行的II期臨床試驗表明：每周靜注一次Cetuximab具有中等的療效、耐受性良好。Cetuximab與TAX聯用治療難治或復發性NSCLC其有效率明顯高于單用紫杉萜[10]。Cetuximab副作用主要為皮疹。 
④針對VEGF的單抗：Bevacizumab（Avastin）2004年2月FDA批準首個血管生成抑制劑Avastin上巿，用于一線治療晚期結直腸癌。Avastin是一種基因工程單克隆抗體，通過對抗血管內皮生長因子(VEGF)抑制腫瘤新生血管形成。Bevacizumab可導致高血壓等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。 

非小細胞肺癌生物靶向治療藥物：吉非替尼片（易瑞沙）

非小細胞肺癌、胰腺癌生物靶向治療藥物：鹽酸厄洛替尼片（特羅凱）

慢性粒細胞白血病及胃腸間質瘤生物靶向治療藥物：甲磺酸伊馬替尼 （格列衛）

晚期腎癌和肝癌生物靶向治療藥物： 索拉非尼（多吉美）   

多發性骨髓瘤 骨髓增生異常綜合癥生物靶向藥物：雷利米得/來那度胺（Revlimid）