舒蘭新（利福平注射液）

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核準日期： 2007-04-28
修改日期： 2016-06-20

【舒蘭新藥物名稱】
通用名稱: 利福平注射液
英文名稱: Rifampicin Injection
商品名稱: 舒蘭新

【舒蘭新成分】
利福平。
化學名稱：3-〔〔（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基〕甲基〕-利福霉素
化學結構式：

 

分子式：C43H58N4O12
分子量：822.95
輔料：氫氧化鈉、丙二醇。

【舒蘭新性狀】
本品為紅色或暗紅色澄明液體。

【舒蘭新適應癥】
本品用于不能耐受口服給藥治療的急癥患者，例如手術后的、昏迷的、胃腸道吸收功能損害的患者。
結核�。罕酒放c其他抗結核藥聯合使用，用于治療各種類型結核，包括初治、進展期的、慢性的及耐藥病例。本品對大多數非典型的分枝桿菌菌株也有效。
其它感染：本品可以治療難治性軍團菌屬及重癥耐甲氧西林葡萄球菌感染。為預防被感染機體出現耐藥性，本品應與適應相應感染的其它抗生素聯合使用。

【舒蘭新規格】
5ml:0.3g(以利福平計)

【舒蘭新用法用量】
以無菌操作法用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml稀釋本品后靜脈滴注，建議輸注時間超過2～3小時，但應在4小時內滴完。
配制后的溶液需在4小時之內使用。
本品不能與其它藥物混合在一起以免發生沉淀，與其它靜脈注射藥物合并治療時需要通過不同部分注射。
劑量和給藥方法：
應用本品治療應同時合并使用其它適當的抗生素，以免使致病菌變成耐藥菌株。
結核�。�
成人：每日單次靜脈滴注600mg超過2～3小時，以這種方式給藥達到的血藥濃度與口服600mg后的血藥濃度相似。
兒童：一般為每日單次靜脈滴注20mg/kg，每日總劑量一般不超過600mg。
軍團菌或重癥葡萄球菌感染：
成人：建議日劑量為600mg～1200mg，分2～4次給藥，并且同時使用其它具有相似作用的抗生素，以免出現耐藥菌株。
肝功能損害患者：
肝功能損害患者每日劑量不應超過8mg/kg。

【舒蘭新不良反應】
胃腸道
在一些患者中已報告出現胃灼熱、上腹部不適、厭食、惡心、嘔吐、黃疸、胃腸脹氣、痙攣和腹瀉。雖然體外艱難梭菌對利福平敏感，但使用利福平（和另外一些廣譜抗生素）已有偽膜性腸炎的報告。因此對于合并使用抗生素而出現腹瀉的患者考慮這一診斷很重要。罕見肝炎或者伴有肝受累的休克樣綜合征和肝功能異常。
血液學
血小板減少主要見于高劑量的間歇療法，也見于重新使用間歇療法時。每日治療期間較好監測時罕見。如果一旦出現紫癜即中止治療，該反應可逆。紫癜出現后繼續用藥或者重新開始使用利福平，已報告可引起腦出血和有生命危險。
罕見有播散性血管內凝血的報告。
已報告白細胞減少、溶血性貧血和血紅蛋白減少。
非常罕見粒細胞缺乏的報告。
中樞神經系統
已觀察到頭痛、發熱、困倦、疲乏、共濟失調、眩暈、注意力不集中、精神失常、行為改變、四肢疼痛和全身麻木。
含有精神病的報告。
眼部
已觀察到視力障礙。
內分泌
已觀察到月經紊亂。
含有報告腎上腺功能受損的患者出現腎上腺功能不全。
腎臟
已報告BUN和血尿酸升高。含有溶血、血紅素尿、血尿、間質性腎炎、急性腎小管壞死、腎功能不全和急性腎衰的報告。它們通常發生在間歇治療期間或者有意或者無意中斷每日治療的方案后重新開始治療時，當停用利福平并給予適當治療后可逆。
皮膚
皮膚的反應為輕度和自限性的，不似過敏反應。典型者表現為伴發或者不伴發皮疹的面部潮紅和搔癢。更嚴重的皮膚反應可能由于過敏所致，但不常見。
過敏反應
偶有搔癢、蕁麻疹、皮疹、類天皰瘡反應、多形性紅斑包括Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死融解、嗜酸性細胞增多癥、口痛、舌痛和結膜炎的報告。
含有過敏反應的報告。
其他
含有肌病和肌無力的報告。
已有面部和四肢水腫的報告。報告的其它反應發生于間歇療法，包括“流感樣綜合癥”（如陣發性發熱、寒戰、頭痛、眩暈和骨痛）、氣促、哮鳴、血壓下降和休克。如果患者不規律地服用利福平或者不規律用藥后重新每日服藥均可出現“流感樣綜合癥”。

【舒蘭新禁忌】
1.對利福平過敏的患者禁用本品。
2.孕婦盡可能避免使用本品。特別是孕期的前3個月，藥物可能危及到胎兒的安全，所以必須仔細權衡對母親的治療作用于胎兒安全的利與弊。
3.在孕期的最后幾周給藥使用本品可導致產后母親和新生兒出血，此時應加用維生素K1治療。本品可以進入乳汁，所以使用本品的母親不能哺乳嬰兒。
4.雖然不建議黃疸患者使用本品，但應權衡使用本品治療的益處與可能會產生的危險。

【舒蘭新注意事項】
警告
利福平可導致肝功能障礙。肝病患者和使用利福平及其它肝毒性藥物的患者常發生與黃疸有關的致命性疾病。在必要情況下，肝功能損害的患者僅在必需時使用利福平，而且應謹慎使用，并需要嚴格的醫療監護。仔細監測這些患者的肝功，特別是應當在治療前進行血中谷丙轉氨酶（SGPT/ALT）和谷草轉氨酶（SGOT/AST）的監測，而且治療期間每2～4周監測一次。如果出現肝細胞損害的征象，應停用利福平。
某些情況下，在治療早期的細胞水平上，血膽紅素過多導致利福平和膽紅素在肝排泄途徑上的競爭。有報道，膽紅素和/或轉氨酶中度增加，本質上并不表示要中斷治療；應在重復試驗后作出決定并注意其趨勢，結合患者的臨床情況考慮。
利福平可誘導酶，包括誘導δ-氨基乙酰丙酸合成酶。有報道卟啉癥惡化與使用利福平有關。
利福平不用于治療腦膜炎球菌引起的疾病。
注意事項
一般注意事項
在未證實或強烈懷疑為細菌感染或者預防指征時給患者處方利福平無益處，反而增加產生耐藥菌的風險。
治療肺結核，利福平通常每日給藥一次。利福平劑量高于600mg每日一次或者每周兩次導致較高的不良反應發生率，包括“流感樣綜合征”（發熱、寒戰和不適）、造血系統反應（白細胞減少、血小板減少或急性溶血性貧血）、皮膚、胃腸道和肝臟反應、氣促、休克、過敏反應和腎衰。
在一些特殊病例中，可能導致患者腎功能衰竭、血小板減少、紫癜或溶血性貧血，應立即停止使用本品且以后不能再使用。
利福平主要通過膽汁排泄，因此對于肝功能紊亂的患者用藥時應特別注意。這樣的患者在治療期間應監測肝功，同時使用低劑量的利福平。此外，對于同時使用本品和異煙肼的肝功能損害患者、老年患者、營養不良者或嬰兒，要特別引起注意。
藥物使用注意事項
利福平僅用于靜脈輸注，不能肌肉注射或者皮下注射。
本品不宜與其它藥物混合使用，以免藥物析出。
配制后的溶液需在4小時之內使用。
藥物/實驗室相互作用
已報道使用利福平的患者進行KIMS（Kinetic Interaction of Microparticles in Solution）時鴉片制劑的尿過篩試驗呈交叉反應和假陽性。確證性試驗，如氣相色譜法和質譜法將區分利福平和鴉片制劑。治療濃度的利福平抑制血清中葉酸和維生素B12的標準微生物測定。因此，應考慮使用另外的方法。也已觀察到肝功檢查時一過性異常（如血清膽紅素、堿性磷酸酶和血清轉氨酶升高）以及用于膽道顯影的對比劑膽道排泄減少。因此，應在早晨使用利福平前進行這些檢查。
患者信息
應告知患者抗菌藥物（包括利福平）僅用于治療細菌感染，不治療病毒感染（如常見的感冒）。當用利福平治療細菌感染時，應告知患者，雖然通常在治療的初期均感覺好轉，但應按照說明書正確使用。未規律或未全程治療可：（1）降低治療的有效性；（2）增加細菌產生耐藥的可能性，導致以后將不再使用利福平或者其它的抗菌藥治療。應告知患者利福平可使尿液、汗液、痰液和淚液變為淺紅色。角膜接觸鏡（軟鏡E）可能永久著色。
應告知患者口服或者全身使用激素類避孕藥的可靠性可能受影響；應考慮使用另外的避孕措施。
應告知患者若出現下列任何癥狀應立即就醫：發熱、無食欲、不適、惡心和嘔吐、尿色加深、皮膚和眼睛變為淺黃色、關節疼痛或腫脹。
必須強調規律、全程治療。
實驗室檢查
使用利福平治療的成人結核病患者應測定基線肝酶、膽紅素、血肌酐、全血細胞計數和血小板計數。除非已知或者臨床推測會出現并發癥，兒童患者并非必需測定基線值。
治療期間至少應每月監測一次，詢問是否出現與不良反應有關的癥狀。如果需要，所有出現異常的患者均應隨訪，包括實驗室檢查。對于基線值正常的患者通常不需要常規進行監測毒性的實驗室檢查。

【舒蘭新孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦
當懷孕的最后幾周給孕婦使用利福平可導致母親產后出血和嬰兒出生后出血，可給予維生素K治療。
哺乳
由于動物研究中顯示利福平具有潛在的致腫瘤性，應根據藥物對目前的重要性決定應中止哺乳還是中止用藥。

【舒蘭新兒童用藥】
兒童用藥參見【藥代動力學】和【用法用量】。

【舒蘭新老年用藥】
老年患者利福平的腎排泄量隨著生理性腎功能減弱而成比例地減少，從而導致肝代謝代償性增加，而使血清的最終半衰期相似于年輕患者。但是，在一個老年人使用利福平的試驗中發現其血藥濃度有所提高。因此，對這樣的患者使用利福平時應予以注意，特別是在有肝功能損害的情況下。當患者可以使用口服藥物時，應當給他們使用口服利福平。
利福平的臨床研究未包括足夠樣本量的年齡≥65歲的受試者以確定他們與年輕受試者是否有差異。在治療的反應上臨床用藥經驗未顯示老年患者與年輕患者有不同。
因此老年患者使用利福平時應謹慎觀察。

【舒蘭新藥物相互作用】
試驗表明，利福平對動物和人的肝酶有誘導作用，會降低如抗凝血劑、皮質類固醇、強心甙藥物、口服避孕藥、口服降糖藥的藥物活性。如果同時使用本品，特別在剛開始使用或停藥時，調整這些藥物的劑量是必要的。在隔較長時間之后，重新使用本品時應嚴密監測腎功能和血細胞計數。

【舒蘭新藥物過量】
最小致死劑量或者毒性劑量尚未建立，但成人中非致死性的急性過量已有報道，其劑量范圍為9～12g。成人中已報道了致死性的急性過量劑量范圍為14～60g。在一些致死和非致死報道中包括有服用酒精或者酗酒史的病例。在1～4歲兒童患者中已有使用100mg/kg利福平1～2次后未致死的過量報道。
癥狀和體征
服用利福平后短時間內可出現惡心、嘔吐、腹痛、瘙癢、嗜睡；在嚴重肝病患者可出現意識喪失�？沙霈F一過性肝酶和/或膽紅素升高�？沙霈F皮膚、尿液、汗液、唾液、淚液和排泄物變為褐紅色或橙色。
兒童患者中尚報道過面部和眶周水腫。在一些致死性病例報道過低血壓、竇性心動過速、室性心律失常、癲癇發作和心搏驟停。
治療
出現上述過量癥狀時應加強支持治療并給予個體化對癥治療。由于可能出現惡心、嘔吐、因此洗胃可能是較為合適的催吐方法。在胃內容物吐出后，可以給予活性炭以吸附殘留藥物防止胃腸道將其吸收。為控制嚴重的惡心和嘔吐可能需要給予止吐劑。利尿劑可促進藥物排出（需要測定攝入和排出的量）。血液透析對于一些患者可能有效。

【舒蘭新藥理毒理】
藥理
利福平抑制敏感細胞中DNA依賴的RNA聚合酶活性，尤其抑制細菌RNA聚合酶，但不抑制哺乳動物的酶。已證明，在治療濃度利福平對細胞內和細胞外的結核分枝桿菌均具有殺菌活性。
對利福平耐藥的微生物可能對其它的利福霉素類藥物也耐藥。
利福平對緩慢和間斷生長的結核分枝桿菌具有殺菌活性，對腦膜炎奈瑟氏球菌也有明顯活性。
在治療肺結核時，大量敏感細胞中存在少量耐藥細胞能迅速地在數量上占多數。另外，當DNA依賴的RNA聚合酶發生單步驟變異時，肯定產生對利福平的耐藥性，因為耐藥性可迅速產生。因此，若培養持續呈陽性，應進行適當的敏感性試驗。
在體外和國外臨床研究中利福平對下列大多數菌株具有抗菌活性：
革蘭氏陰性需氧微生物：
腦膜炎奈瑟氏球菌
“其它”微生物
結核分枝桿菌
以下為體外數據，但其臨床意義尚不清楚。
體外利福平對下列大多數菌株均有抗菌活性，但利福平用于治療由這些微生物所致的臨床感染的安全性和療效尚未在適當地良好對照的臨床試驗中建立。
革蘭氏陽性需氧微生物：
金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌MRSA）
表皮葡萄球菌
利福平對產β-內酰胺酶的菌株也有抗菌活性。
敏感性試驗
在開始治療前，應采集適當的標本以鑒定感染的病原菌并進行體外敏感試驗。
對于結核分枝桿菌的體外敏感試驗：
可采用兩個標準體外敏感試驗方法用于測定結核分枝桿菌對利福平的敏感性。瓊脂比例法（美國CDC或NCCLS M24-P）利用Middlebrook 7H10這一利福平終濃度為1.0μg/ml的飽和介質以確定藥物耐藥性。孵育3周后，可以通過比較在含有藥物的介質中生長的微生物的量與對照培養物的量計算MIC99值。若藥物格內分枝桿菌生長數大于對照格菌落數1%，即判讀為耐藥菌。
放射測量肉湯法采用BACTEC 460儀比較不含藥物的培養物與含有2.0μg/ml利福平的培養物的生長指數（GI）。這一分析方法需要嚴格執行儀器制造者的樣品處理和數據解釋說明。
正如上面所顯示的，若每一試驗方法使用適當的利福平濃度，應比較從兩個不同方法得到的敏感性試驗結果。兩種測定方法均需要使用結核分枝桿菌H37Rv ATCC 27294作為對照菌株。
使用放射測量法或者比例法得到的體外敏感試驗結果對于分枝桿菌屬（除外結核分枝桿菌）的臨床相關性尚未確定。
毒理
急性毒性
利福平的LD50在小鼠中約為885mg/kg，在大鼠中約為1720mg/kg，在家兔中約為2120mg/kg。
致癌、致畸、生殖損害
尚無人體長期用藥的潛在致癌、致畸或生殖損害的資料。有很少的加速人肺癌生長的報道，但與藥物的相關性尚未建立。當給予雌性小鼠（已知為自發性肝細胞瘤發生的特別敏感品系）2～10倍的平均每日人用劑量共60周（隨后為46周的觀察期），可見肝細胞瘤發生率增加。在相同品系、不同品系的雄性小鼠或者大鼠中在相似的試驗條件下未發現致癌性。
已報道利福平對家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、體外人淋巴細胞和人類有免疫抑制作用。體外利福平也顯示出抗腫瘤活性。
在細菌、Drosophila melanogaste或小鼠實驗中未發現致突變性。當全血細胞培養物用利福平進行治療時可見染色體斷裂增加。用利福平、異煙肼和吡嗪酰胺聯合治療以及采用鏈霉素、利福平、異煙肼和吡嗪酰胺聯合治療的患者的淋巴細胞在體外可見染色體畸變的發生率增加。
致畸作用
給嚙齒動物口服利福平15～25倍的人用劑量已顯示具有致畸作用。雖然已報道利福平可通過胎盤屏障出現在臍血中，但利福平本身或者與其它抗結核藥物聯合使用對于胎兒的作用尚不清楚。對于其母親使用利福平治療的新生兒應仔細觀察是否出現任何不良反應。已經報道了個別胎兒畸形的病例，但在孕婦中尚未進行適當的、良好對照的研究。僅當潛在的益處大于對胎兒的風險時方可在孕期使用利福平。小鼠和大鼠口服150～250mg/kg利福平可導致致畸作用�；�形主要表現為小鼠的顎裂和大鼠的脊柱裂。這些異常的發生率是劑量依賴性的。給懷孕家兔20倍的常規人用每日劑量的利福平，可出現成骨不全和胚胎毒性。

【舒蘭新藥代動力學】
健康男性志愿者（n＝12）靜脈滴注300mg或600mg利福平超過30分鐘，平均血藥峰濃度分別為9.0±3.0μg/ml和17.5±5.0μg/ml。靜脈給予（IV）300mg和600mg利福平后機體清除率分別為0.19±0.06L/h/kg和0.14±0.03L/h/kg，穩態分布容積為0.66±0.14L/kg和0.64±0.11L/kg。給藥后8小時和12小時仍可在這些志愿者體內檢測到血藥濃度，見下表:

靜脈滴注600mg利福平后的血藥濃度與靜滴300mg的血藥濃度相比較高，但不成比例（比期望值大30%），表明大劑量藥物的消除不是同樣快。
患者（n＝5）每日1次連續7天重復靜滴利福平600mg（持續3小時）后，利福平的血藥濃度從第1天靜滴8小時后的5.81±3.38μg/mL降低至第7天靜滴8小時后的2.6±1.88μg/mL。
利福平廣泛分布于全身，在許多器##官和體液中均達到有效濃度，包括腦脊液。利福平大約80%與血漿蛋白結合。未結合部分中的大部分為非離子化的，因此易于擴散進入組織。
利福平在膽汁中迅速消除，進一步經歷腸肝循環，去乙�；�成為初級代謝物25-去乙�；�利福平，這種代謝物有微生物學活性。小于30%的給藥劑量以利福平或者代謝物的形式排泄。腎衰竭患者血藥濃度無差別，因此不需要調整劑量。
兒童
按大約300mg/m2劑量靜滴利福平30分鐘后，0.25～12.8歲的兒童患者（n＝12）的平均血藥峰濃度為25.9±1.3μg/ml。治療開始后1～4天，這些患者的個體血藥峰濃度范圍為11.7～41.5μg/ml，5～14天個體血藥峰濃度范圍為13.6～37.4μg/ml，個體血藥半衰期從治療早期的1.04～3.81小時迅速減少至治療開始5～14天的1.17～3.19小時。

【舒蘭新貯藏】
遮光，在涼暗處（避光并不超過20℃）保存。

【舒蘭新包裝】
玻璃安瓿包裝，每盒5支。

【舒蘭新有效期】
12個月。

【舒蘭新執行標準】
WS1-XG-002-2016

【舒蘭新批準文號】
國藥準字H20050725

【舒蘭新生產企業】
沈陽雙鼎制藥有限公司