恒賽美（枸櫞酸托法替布片）

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【恒賽美藥物名稱】
通用名稱：枸櫞酸托法替布片
商品名稱：恒賽美
拼音名稱：juyuansuantuofatibupian

【恒賽美主要成份】
枸櫞酸托法替布。

【恒賽美功能主治】
類風濕關節炎，托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯合使用。

【恒賽美規格】
5mg

【恒賽美用法用量】
托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次�？诜�給藥，有無進食皆可。因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整不建議在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。出現淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議調整劑量或中斷治療如果患者發生嚴重感染，應該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。

【恒賽美注意事項】
嚴重感染在接受枸櫞酸托法替布片治療的類風濕關節炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染和憩室炎（見不良反應）。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒以及BK病毒。有些患者表現為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。也可能發生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病和李氏桿菌�。�。避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。

【恒賽美藥理毒理】
藥理作用：枸櫞酸托法替布片是一種Janus激梅（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內酶，可傳導細胞膜上的細胞因子成生長因子-受體相互作用所產生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉導通路內，JAK磷酸化并激活信號轉導因子和轉錄激活因子（STAT),從而調節包括基因表達在內的細胞內活動。托法替布在JAK這一點對該信號轉導通路進行調節，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過配對JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3盒JAK2/JAK2組合酶的體外活性。IC50分別為406、56和1377nM。但特定JMK組合酶與治疔打效性的相關性又尚未明確。毒理研究：遺傳毐性：在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、人鼠微核試驗和人鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠中給予托法替布約人體最大推推薦劑量(MRHD)17倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天劑量AUC計），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴力水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計），未見對雌性大鼠生育力的影響。在約133倍MRHD的暴露水平（以口服1Omg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發與毒性試驗中，托法替布在約146MRHD（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平時出現致畸作用，外觀畸形和軟組織畸形分別表現為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失：股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節；半中心胸椎椎體)。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期吸收，活胎數減少；平均胎仔體重下降。在約58倍MRHD的暴露水平上（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計）未見發育毒性。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，托法替布在約13倍MRHD（以口服30mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平可見致畸作用，包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，著床后丟失增加。藥物暴露水平約3倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計）時，未見發與毒性。在大鼠圍產期毒性試驗中，在大約73倍MRHD的暴露水平（以口服50mg/kg/天劑量的AUC計），可見窩仔數減少，出生后生存期縮短以及幼仔體重下降。在約17倍MRHD（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計）的藥物暴露水平，未見F1代大鼠行為和學習、成熟以及交配并產生活F2代大鼠胎仔數的影響。rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中，托法替布約34倍MRHD（以口服200mg/kg/天劑量的AUC計）水平時未見致癌性。SD大鼠經口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以MRHD的AUC計約42倍），可見良性睪丸間質細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。猴39周毒理學試驗中，托法替布暴露水平約為MRHD的暴露水平（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。1倍MRHD的暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計）未觀察到淋巴瘤。

【恒賽美藥代動力學】
托法替布口服給藥后，在0.5-1小時內達到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時，在治療劑量范圍內觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時內達到穩態濃度，藥物蓄積可以忽略不計。吸收：托法替布的絕對口服生物利用度為74%。托法替布與高脂肪飲食合用時，AUC沒有變化，而Cmax降低了32%。在臨床試驗中，托法替布給藥不受食物影響。分布：靜脈給藥后的分布容積為87L。托法替布的蛋白結合率約為40%。托法替布主要與白蛋白結合，看起來不與α1酸性糖蛋白結合。托法替布在紅細胞和血漿之間均勻分布。代謝和排泄托法替布的清楚機制為，約70%肝臟代謝，30%的母體藥物經腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導，同時CYP2C19有少量貢獻。在人體放射性標記研究中，原型托法替布占總循環放射性的65%以上，余下的35%歸因于8個代謝產物，各占不到8%的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。

【恒賽美包裝】
5mg*28片*1瓶/盒

【恒賽美批準文國藥準字】
國藥準字：H20213360

【恒賽美生產廠家】
天地恒一制藥股份有限公司

【恒賽美藥物上市許可持有人】
天地恒一制藥股份有限公司