艾力雅（阿柏西普眼內注射溶液）

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【艾力雅藥物名稱】
通用名稱：阿柏西普眼內注射溶液
商品名稱：艾力雅 Eylea
英文名稱：Aflibercept Intravitreous Injection
漢語拼音：Aboxipu Yannei Zhusherongye

【艾力雅成份】
活性成份為阿柏西普。通過重組 DNA 技術由中國倉鼠卵巢(CHO)K1 細胞 生產的融合蛋白，該融合蛋白是由人血管內皮生長因子受體(VEGFR)胞外結構 域(即 VEGFR1 Ig2 區和 VEGFR2 Ig3 區)與人 IgG1 的 Fc 結構域融合后形成的同 源二聚體糖蛋白。
輔料為聚山梨酯 20、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、氯化鈉、 蔗糖和注射用水。

【艾力雅性狀】
澄清、無色至淡黃色的等滲溶液。

【艾力雅適應癥】
本品適用于治療成人的糖尿病性黃斑水腫(DME)。

【艾力雅規格】
40mg/ml，每瓶可抽取體積為0.1ml，相當于4mg阿柏西普。

【艾力雅用法用量】
本品僅供眼玻璃體內注射用。
必須且只能由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生注射本品。
劑量
糖尿病性黃斑水腫(DME)
本品的推薦劑量為 2 mg 阿柏西普，相當于 50 微升。
本品治療方式為初始 5 個月連續每月注射一次給藥，然后每兩個月注射一次。 注射間期內無需進行監測。
本品治療 12 個月后，可根據視力和/或解剖學結果延長治療間隔。如按照治療 和延遲給藥方案，可將治療時間間隔逐步延長以維持穩定的視力和/或解剖學結果， 但目前還沒有足夠的數據支持在此類給藥間隔時長方面所得出的結論。如果視力 和/或解剖學結果出現惡化，則應縮短治療時間間隔。
因此，應由治療醫生確定監測時間安排，而且可能比既定的注射時間更頻繁。 如果視力和解剖學結果提示患者沒有從繼續治療中獲益，則需要終止治療。
特殊人群肝功能和/或腎功能損傷
尚未在肝功能和/或腎功能損傷的患者中專門針對本品開展特定研究。
現有數據表明，無需在這些患者中調整本品劑量(詳見[藥代動力學])。
老年人群
無須特殊考慮。75 歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年患者使用本品的經驗有限。
兒童與青少年(18 歲以下) 尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和有效性。尚未在患有 DME 的兒科人群中使用過本品。
給藥方法
須由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生按照醫學標準和相關指南執行玻璃體內注射。一般而言，必須確保充分麻醉和無菌，包括使用局部廣譜抗生素(如: 在眼周皮膚、眼瞼和眼表面使用聚維酮碘)。推薦使用外科手術的手部消毒、無菌 手套、無菌手術單和無菌開瞼器(或類似器具)。
應從角鞏膜緣后3.5-4.0 mm處，對準眼球中心進針，避免水平進針傷及晶 狀體，直至進入玻璃體腔。然后給予本品 0.05 ml;后續注射應在不同的鞏膜部位進行。
玻璃體內注射之后應立刻監測患者的眼內壓是否升高。適宜的監測措施可包 括視神經乳頭灌注檢查或眼壓測量。如必要，應配有無菌設備進行穿刺。
玻璃體內注射后，應告知患者及時報告提示眼內炎的任何癥狀(如:眼痛、 眼睛紅腫、畏光、視物模糊)或視網膜脫離的任何癥狀。
每瓶注射液僅可用于單眼單次治療。
每瓶注射液中含有的劑量超出了推薦使用劑量(2 mg 阿柏西普)。瓶中的可抽 取體積(100 微升)不會全部用完。注射之前應排出多余液體。注射瓶中全部液體 將導致藥物過量。緩慢推動柱塞可以將氣泡與多余藥物一同排出，此時圓頂柱塞 的圓柱體基底與注射器上的黑色給藥線對齊(相當于50微升，即:2 mg阿柏西普)。
注射之后，必須丟棄任何未使用的產品。 關于給藥前藥物的處置，詳見[注意事項]。
西林瓶的使用說明
1.取下塑料蓋并對瓶子的膠塞外部進行消毒。
2.將盒中提供的 18 G、5 微米過濾針頭連接于 1ml 無菌魯爾接頭注射器。
3.將過濾針頭插入到瓶膠塞中央位置，直至針頭完全進入瓶中并且尖端到達瓶子底部或底部邊緣。
4.無菌環境下，將本品瓶中的所有內容物抽入到注射器中，保持瓶子處于正 立位置，稍微傾斜，以便于完全吸出。為了防止進入氣泡，確保過濾針頭 的斜角浸沒在液體中。在抽吸過程中保持瓶子傾斜，確保過濾針頭的斜角浸沒在液體中。
5.當瓶子抽空時，確保柱塞桿充分抽回，以完全排空過濾針頭。 

6.取下過濾針頭并恰當處置。 

備注:過濾針頭不能用于玻璃體內注射。
7.使用無菌技術，將 30 G x 1⁄2 英寸注射針頭牢固安裝在魯爾注射器尖端上。
8.將注射器與針頭朝上，檢查注射器是否有氣泡。如果有氣泡，用手指輕輕 敲打注射器，直至氣泡升至頂部。
9.輕輕按壓柱塞桿，以排出所有氣泡同時排出過量本品，這時柱塞頭與注射 器上標記 0.05 ml 的刻度對齊。
10.每瓶僅供單次使用。如果對側眼需要治療，必須使用一瓶新的注射溶液， 并且對側眼在給予本品之前要更換無菌區、注射器、手套、帷簾、眼瞼撐、 過濾器和注射針。
應按照當地法規處置任何未使用的藥物或廢棄材料。

【艾力雅不良反應】
安全性特征總結在 8 項 III 期臨床研究中，共計 3,102 位患者組成了安全性人群。其中，2,501 位患者接受了本品推薦劑量(2 mg)的治療。
玻璃體內注射本品時，出現與注射操作相關的研究眼眼部嚴重不良反應的頻 率不到 1/1,900。這些嚴重不良反應包括盲、眼內炎、視網膜脫離、外傷性白內障、 白內障、玻璃體出血、玻璃體脫離、眼內壓升高(詳見[注意事項])。
最常見的不良反應(在接受本品治療的患者中，發生率至少為 5％)為結膜出 血(25％)、視力下降(11％)、眼痛(10％)、白內障(8％)、眼內壓升高(8％)、 玻璃體脫離(7％)、玻璃體飛蛾癥(7％)。
不良反應列表
下述安全性數據包括源自 8 項 III 期臨床研究適應癥為濕性 AMD(年齡相關 性黃斑變性)、CRVO(視網膜中央靜脈阻塞)、BRVO(視網膜分支靜脈阻塞)、 DME 及 mCNV(病理性近視繼發脈絡膜新生血管)且與注射操作或藥物具有潛在因果關系的所有不良反應。
按系統器##官分類及頻率列出了不良反應。頻率的定義如下:
非常常見(≥1/10)，常見(≥1/100，<1/10)，少見(≥1/1,000，<1/100)，罕 見(≥1/10,000，<1/1,000)。
在每個頻率組中，按照嚴重程度的高低，降序排列藥物不良反應。
表 1:III 期臨床試驗(多個適應癥包括 DME 的 III 期臨床試驗的合并數據)或 者上市后監測期間報告的所有治療期間出現的藥物不良反應
* 該不良反應已知與濕性 AMD 相關。僅在濕性 AMD 研究中觀察到。
** 培養物陽性眼內炎和培養物陰性眼內炎。上市后監測期間有嚴重眼內炎癥的報告。
*** 上市后監測階段報告的超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹以及幾例個別的嚴重過敏/過敏樣反應。
選定不良反應的描述
在濕性AMD的III期臨床研究中，接受抗血栓藥物治療的患者結膜出血的發生 率增加。接受雷珠單抗治療的患者和接受本品治療的患者之間，發生率的增加相當。
動脈血栓栓塞事件(ATEs)是與全身性 VEGF 抑制存在潛在相關性的不良事 件。玻璃體內注射 VEGF 抑制劑后，理論上存在發生卒中及心肌梗死等動脈血栓 栓塞事件的風險。
在DME等多個眼底疾病人群的臨床試驗中，觀察到的動脈血栓栓塞事件的發 生率較低。在各適應癥研究中，阿柏西普組與相應對照組之間未見明顯的組間差 異。
同所有的治療性蛋白質藥物一樣，接受本品治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。

【艾力雅禁忌】
對活性成份阿柏西普或本品中任一輔料過敏。
活動性或疑似眼部或眼周感染。
嚴重的活動性眼內炎癥。

【艾力雅注意事項】
與玻璃體內注射相關的反應
玻璃體內注射，包括玻璃體內注射本品，都可能引起眼內炎、眼內炎癥、孔 源性視網膜脫離、視網膜破裂以及醫源性外傷性白內障(詳見[不良反應])。使 用本品時，必須始終使用合格的無菌注射技術。此外，注射后一周內應對患者進 行監測，以便在出現感染時能夠及早給予治療。應指導患者在出現任何提示有眼 內炎的癥狀、視網膜脫離或上述任何事件的情況下及時進行報告。
眼內壓升高
玻璃體內注射后的 60 分鐘內，包括玻璃體內注射本品，曾觀察到眼內壓升高 (詳見[不良反應])。既往有報道過反復玻璃體內給予血管內皮生長因子(VEGF) 抑制劑后眼內壓持續增加。對于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊預防措施 (當眼內壓大于等于30 mmHg時，不得注射本品)。因此，在所有情況下，必須 監測眼內壓和視神經乳頭的血流灌注，并進行恰當處理。
免疫原性
作為治療用蛋白質藥物，本品有潛在的免疫原性(詳見[不良反應])。在I II期臨床試驗中，治療前本品各組的免疫反應發生率均約為 1％至 3％。給予本 品后 24-100 周，患者中的本品抗體檢出率也相似�；颊咧袩o論有無免疫反應對本 品的療效或安全性無影響。應告知患者報告眼內炎的任何體征或癥狀，如:疼痛、 畏光或發紅，這可能是過敏反應的臨床體征。
全身反應
曾有玻璃體內注射VEGF抑制劑之后出現全身不良事件的報告，包括非眼部出 血和動脈血栓栓塞事件(動脈血栓栓塞事件定義為非致死性卒中、非致死性心肌 梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡)。在DME研究中，從基線至52周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發生率為3.3％(578例中的有19例)，對照組為 2.8％(287例中的有8例);從基線至100周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事 件發生率為6.4％(578例中的有37例)，對照組為4.2％(287例中的有12例)。在理 論上這些事件可能與VEGF抑制有關。在過去6個月有中風或短暫腦缺血發作或心 肌梗死的DME患者中使用本品的安全性數據有限。因此對這些患者的治療應謹慎。
其它
如針對濕性 AMD、DME 的其他玻璃體內抗-VEGF 治療，如下情況亦具有適 用性:
• 對使用本品進行雙眼同時治療的安全性和有效性，尚未進行系統研究(詳見 [臨床試驗])。如果同時進行雙側眼治療，可能會導致全身暴露量增加，從 而有可能增加全身不良事件的風險。
• 合并使用其他抗 VEGF(抗血管內皮生長因子)類產品。
• 尚無本品與其他抗 VEGF 類產品(全身或眼部)合并使用方面的數據。
• 對濕性 AMD 進行抗 VEGF 治療之后，與發生視網膜色素上皮撕裂相關
的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網膜色素上皮脫離。具有這 些視網膜色素上皮撕裂風險因素的患者使用本品治療時，須謹慎。
• 在孔源性視網膜脫離患者或3期或4期黃斑裂孔患者中，拒絕給予治療。
• 如果出現視網膜裂孔，則應暫停給藥，只有在裂孔得到充分修復之后方可恢復治療。
• 若出現如下情形，則應暫停給藥并且恢復治療的時間不得早于預定的下次給藥時間:
o 與視力末次評估相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降≥30 個字母;
o 累及中心凹的視網膜下出血，或者出血面積占總病變面積的 50％及以上。
• 如果已執行或計劃執行眼內手術，則應在手術前后的 28 天內暫停給藥。
• 本品不得用于妊娠期婦女，除非潛在的獲益超過了對胎兒的潛在風險(詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
• 對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注
射阿柏西普后至少 3 個月內必須使用有效的避孕方式(詳見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
僅有有限治療數據的患者
使用本品在糖化血紅蛋白(HbA1c)超過12％或增殖性糖尿病性視網膜病變的 糖尿病患者或者I型糖尿病導致的DME患者中進行治療的經驗有限。
尚未使用本品在全身感染或伴有視網膜脫離或黃斑裂孔的患者中進行相關研 究。在未對高血壓進行有效控制的糖尿病患者中，尚無使用本品治療的數據。醫 生在對上述患者進行治療時，應考慮到缺少使用本品的相關信息。
對駕駛能力和使用機器能力的影響
由于可能存在與注射或眼睛檢查相關的暫時性視覺障礙，注射本品可對駕駛 和使用機器的能力產生輕微影響。在視功能獲得充分恢復之前，患者不得駕駛或使用機器。
處置和其它處理的特殊注意事項
每瓶注射液僅供單眼單次使用。
由于瓶中所含注射液(100 微升)超過了推薦劑量(50 微升)，因此在給藥前必須將多余的液體排掉。
給藥之前，須目檢溶液是否存在任何異物和/或變色或物理外觀是否存在任何 改變。如果觀察到了任何改變，則棄用本藥物。
應使用 30G x1⁄2英寸的針頭進行玻璃體內注射。

【艾力雅孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡期婦女
對于育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注射阿柏西普后至少 3 個月內必須使用有效的避孕方式(詳見[注意事項])。
妊娠期用藥
尚無妊娠期婦女使用阿柏西普的數據。 動物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性(詳見[藥理毒理])。
盡管眼部給藥后全身暴露量極低，但在妊娠期內不得使用本品，除非潛在的 獲益大于對胎兒產生的潛在風險。
哺乳期婦女
尚不清楚阿柏西普是否會經人類母乳分泌。不排除藥物對哺乳期嬰幼兒產生潛在風險的可能性。
不推薦哺乳期內使用本品。應基于母乳喂養對兒童的獲益以及治療對母親的 獲益，決定是中斷哺乳還是放棄本品治療。
生殖能力
全身高暴露量的動物研究結果表明，阿柏西普可損傷雄性和雌性生殖能力(詳見[藥理毒理])。對于全身暴露量極低的眼部給藥而言，預計給藥后不會出現該 效應。

【艾力雅兒童用藥】
尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和療效。尚未在患有 DME 的兒科人群中使用過本品。

【艾力雅老年用藥】
在臨床研究中，隨機接受本品治療的患者約 76％(2049/2701)為 65 歲以上， 約 46％(1250 / 2701)為 75 歲以上。在這些研究中，隨著年齡的增長，療效或安 全性方面無顯著差異。
老年用藥無須特殊考慮。75 歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年人群使用本品的經驗有限。

【艾力雅貯藏】
將西林瓶置于外包裝紙盒中，于 2~8°C避光貯存和運輸，不得冷凍。

【艾力雅包裝】
1 瓶/盒。每瓶(I 型玻璃)可抽取體積為 0.1ml 溶液，配備了膠塞(彈性體 橡膠)以及 18G 過濾針頭。

【艾力雅有效期】
24 個月。

【艾力雅執行標準】
進口藥物注冊標準 JS20140135

【艾力雅批準文號】
進口藥物注冊證號S20180010

【艾力雅生產企業】
公司名稱：Bayer AG
生產廠商：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG

【艾力雅核準日期】
2018年2月2日

【艾力雅修改日期】
2018年11月30日