“熱死人”不是玩笑話！熱射病危害大 能有效治療嗎？

• 日期：2022/7/16
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小暑過后，氣溫飆升，近日全國多地緊急發布高溫紅色預警，江浙滬和川渝等地區的最高溫甚至超過40℃，連續多日霸榜熱搜。目前已有多省報道了熱射病病例，嚴重者出現多臟器功能衰竭現象，甚至病重去世。

                                         熱射病的癥狀與危害

在過去的二十年中，破紀錄的熱浪導致全球發生越來越多的與熱有關的死亡事件，包括熱射病。通俗理解，熱射病就是最危險、最嚴重的中暑，甚至會危及生命，其特征是核心體溫快速升高超過40°C，并伴隨中樞神經系統（CNS）功能障礙。熱射病可以分為兩類，一種是被動暴露于極端熱環境時，稱為經典性熱射病（classical heatstroke），另一種是劇烈運動導致機體的熱調節失衡，稱為勞力性熱射病（exertional heatstroke）。

病理學研究顯示，熱射病會引發患者中樞神經系統、肌肉組織、凝血功能、肝腎功能、呼吸功能、心血管功能等全身性問題，極易引發多器##官衰竭，大多數器##官內皮細胞損傷、炎癥、廣泛血栓形成和出血，具有很高的病死率�；颊弑憩F為高熱（直腸溫度大于41℃）、皮膚干燥、意識模糊、驚厥甚至無反應，周圍循環衰竭或休克。熱射病幸存者還可能會經歷長期的神經及心血管并發癥，并有持續死亡風險。

最新《Nature》子刊發表研究，稱勞力性熱射病會引起睪丸形態變化，從而影響精子質量。研究發現，雄性鼠在較高的室溫（36°C，相對濕度50%）下運動后，引起勞力性熱射病，觀察到其具有勃起功能障礙、睪丸溫度紊亂、精精小管分化不良、精子質量受損和睪丸組織中細胞萎縮等現象。                     

                                             哪些人群易得熱射病                                                                                                                                             高溫、高濕的氣候和高強度體力活動是導致熱射病最主要的危險因素。經典性熱射病常見于年幼者、孕婦和年老體衰者，或者有慢性基礎疾病或免疫功能受損的個體。而勞力性熱射病常見于夏季劇烈運動的健康青年人和高溫下工作的人員，此外，在非高溫環境下，穿衣過多或或工作強度很大，導致產熱大于散熱，從而使核心體溫維持在很高水平，也會引起勞力性熱射病。

                                              熱射病的致病機制                                                                                                                                                恒溫類哺乳動物都具備體溫調節點，能通過散熱將溫度維持在正常水平。高溫環境下，排汗受阻，難以通過汗液的蒸發在短時間內有效散熱，極易使得核心體溫飆升并維持40°C，發生熱衰竭。高熱引起脫水，使得血液濃縮，形成高凝狀態，這可能會增加血栓形成風險。核心體溫升高也可能引起高代謝狀態和耗氧量增加，這種交感神經激活可能導致需求缺血甚至斑塊破裂，而血容量不足可導致心源性休克，嚴重者甚至導致死亡。                                                                                                                            人類對劇烈運動期間肌肉產生的極端環境熱量或內源性熱量的反應具有溫度調節和熱應激反應的特征。具體來說，熱傳感器會感知皮膚、肌肉或核心溫度的增加，通過背根神經節將信號傳遞到大腦，感覺皮層會引發行為適應，之后下丘腦視前區域觸發自主神經反應，如皮膚血管舒張和出汗。

分子層面而言，在熱應激期間，錯誤折疊或聚集的蛋白質增加，在細胞質基質、細胞核、內質網和線粒體中引起一系列反應。熱休克蛋白（HSP）可以幫助錯誤折疊的蛋白質恢復其天然結構，防止其聚集，或將不可逆受損的蛋白質引向蛋白酶體降解。熱應激時，HSP會釋放無活性的單體熱休克因子1（HSF1），三聚體HSF1移動到細胞核，與DNA上熱休克元素序列結合，激活編碼誘導性HSPs的基因，從而抵消有害的蛋白質效應。內質網和線粒體激活未折疊蛋白質反應（UPR），通過減少蛋白質合成和增加蛋白折疊能力來減輕應激，或者如果應激仍未解決，則誘導細胞凋亡。熱休克反應（HSR）的持續時間和幅度取決于個體的年齡，遺傳和表觀遺傳調節以及對熱的適應性。此外，由于過熱導致的細胞死亡會激活免疫細胞，釋放能激活血管內皮和凝血的細胞因子，抑制纖維蛋白溶解，而繼發性炎癥激活和彌散性血管內凝血等會造成額外的細胞和組織損傷和功能障礙。                                                       

                                            是否存在有效治療手段                                                                                                                                          目前關于熱射病的治療手段仍十分有限。《Nature Communication》曾報道，蘭尼堿受體1（type 1 ryanodine receptor，RyR1）可使骨骼肌中的Ca²⁺ 釋放通道過度激活，導致惡性高熱（malignant hyperthermia，MH），與熱射病有關。先前，丹曲林（Dantrolene）是唯一批準的MH藥物，但水溶性非常差，血漿半衰期長。該研究發現了一種氧代辛酸衍生物RyR1選擇性抑制劑（6,7-(methylenedioxy)-1-octyl-4-quinolone-3-carboxylic acid）能有效預防和治療MH和熱射病，并具有更好的水溶性和體內快速清除等優點，有可能成為RyR1突變患者的潛在治療藥物。此外，近日《Nature Communication》有另一篇研究揭示，ASPH 變異可能是熱射病易感的新原因，而Junctin（ASPH ）會與RyR1結合并調節其功能。                                  

此外，《Science》有研究報道發現，Z-DNA結合蛋白1（ZBP1）通過觸發受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）依賴性細胞死亡來介導中暑。該研究推翻了以往“細胞被動受到高溫物理性傷害”的觀點，揭示出高溫會直接導致細胞熱損傷，導致程序性細胞死亡，引起熱射病相關癥狀。一般情況下，細胞程序性死亡能維持人體生長發育、防止惡性腫瘤甚至防止感染，但過度則會造成人體器##官功能障礙。高溫下，熱應激通過人體ZBP1及相關蛋白分子組成的機器執行細胞的程序性死亡。以往通常采用降溫或提供器##官支持進行治療，但并不能解除癥狀，重癥死亡率仍舊高達60%以上，本研究的發現將有望發現潛在藥物靶點，為熱射病的治療提供了新思路。                                                                                                                                                                                          

總之，快速降溫對于改善熱射病患者預后至關重要，因為細胞和組織損傷取決于高熱的水平和持續時間。到目前為止，尚未確定應停止冷卻的特定閾值溫度，也沒有發現加速冷卻的輔助藥物。除了快速降溫外，目前尚無針對熱射病的特異性治療，重點在于預防。熱損傷因素會引起一系列病理生理變化，包括先兆中暑、輕癥中暑、重癥中暑，以及最嚴重的重癥中暑即熱射病。只要在中暑前期及時處置和治療，可以最大程度避免熱射病的發生。

                                             總結                                                                                                                              氣候變化是地球和人類健康面臨的最大生存挑戰，溫室氣體濃度不斷增加，未來幾十年內全球的溫度依然會保持上升。氣溫升高會對人類活動和健康造成越來越嚴重的限制，特別是在城市地區。適應城市變暖正變得越來越重要，應對熱射病的評估系統和新型急救冷卻技術正在不斷發展中，此外還需要探索檢測和生物標志物，以在早期識別熱射病患者和有死亡或衰弱性神經系統并發癥風險者，并開發特定的藥物和療法。

高溫三伏天，建議大家出門準備好防暑必需品，及時科學補充水分，并時刻注意散熱。若出現頭痛、頭暈、多汗、乏力、注意力不集中等情況，應立即停止活動并在涼爽、通風的環境中休息，并進行物理降溫。嚴重者的肌肉會因熱射病發生不自主抽搐，應立即就醫！