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"特發性肺纖維化" 中國的IPF患者都在用什么藥？
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的慢性、進行性、致死性肺疾病，以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征，收錄于我國《第一批罕見病目錄》。本病好發于50歲以上的老年人，預后差、死亡率高，常被誤診并錯誤地使用免疫抑制療法治療。臨床研究發現，應用糖皮質激素治療IPF不僅無益而且可能有害（潑尼松聯用硫唑嘌呤和口服N-乙酰半胱氨酸的治療方案，相關死亡率是安慰劑組的9倍[1]），因此提高對于本病的認識，早期發現、準確診斷并正確地使用有益的治療非常重要。近年來，IPF的治療方法已取得顯著的進步，研究證明吡非尼酮和尼達尼布這兩種藥物治療IPF是安全、有效的，兩者均已在指南[2]中得到推薦。
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的慢性、進行性、致死性肺疾病，以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征，收錄于我國《第一批罕見病目錄》。本病好發于50歲以上的老年人，預后差、死亡率高，常被誤診并錯誤地使用免疫抑制療法治療。臨床研究發現，應用糖皮質激素治療IPF不僅無益而且可能有害（潑尼松聯用硫唑嘌呤和口服N-乙酰半胱氨酸的治療方案，相關死亡率是安慰劑組的9倍[1]），因此提高對于本病的認識，早期發現、準確診斷并正確地使用有益的治療非常重要。近年來，IPF的治療方法已取得顯著的進步，研究證明吡非尼酮和尼達尼布這兩種藥物治療IPF是安全、有效的，兩者均已在指南[2]中得到推薦。
1.藥理作用
成纖維細胞生長因子（bFGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）和金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）可以促進成纖維細胞增殖和生長，在組織纖維化過程中起到作用。吡非尼酮（PFD）能夠減少這些因子在肺、腎等器##官的表達，抑制膠原合成，因此具有抗纖維化功能。
此外，肺部的炎癥反應會導致纖維化的發生。PFD可以通過抑制炎性介質的表達、降低血管通透性、減少中性粒細胞和炎癥細胞的集聚等來發揮抗炎作用，進而阻止或減緩肺部的纖維化程度。
2.副作用及用法用量
可能出現惡心、消化不良、嘔吐、厭食等胃腸道反應，本藥應與餐同服，可通過合理使用抗酸藥和止吐藥來減輕胃腸道反應；
可能出現光敏性皮疹，應盡量避免紫外線暴露，可使用防曬霜；盡量避免合并使用四環素抗生素類藥物（多西環素）等，因其可增加光敏反應的幾率；
可能出現嗜睡、暈眩、行走不穩感等神經系統反應。
吸煙和食用葡萄柚汁可減低本藥療效。由于膠囊配方中有乳糖成分，建議糖尿病患者服用前咨詢醫生。
個人用藥經驗：我父親服用比非尼酮，沒有出現胃腸道反應，但有容易困的情況，幾個月以后困倦感減少。目前用藥量是一次600mg，一天3次，一共1800mg，按照多次給藥的最大耐受量來服用。
3.國內患者可及藥物
❖ 原研藥艾思瑞吡非尼酮，已在國內上市，1瓶798元左右，門診不可報銷，一個月用量約10瓶，花費7000元以上，可以申請白求恩基金會的贈藥服務，買60瓶贈60瓶，藥費可降至每月3000-4000元。
❖ 非正規渠道代購印度版吡非尼酮，負擔原研藥有困難的家庭可能選擇。
❖ 國內仿制藥：南京華威、陜西新安、濟南百諾等藥企都曾在國內開展仿制吡非尼酮的臨床試驗，但近期未見信息更新。今年，江蘇知原和廣東東陽光注冊了臨床試驗，尚未開始招募患者。仿制藥成功上市之后，價格一般遠低于原研藥。
尼達尼布（Nintedanib）
1.藥理作用
勃林格殷格翰公司針對IPF開發的三重血管激酶抑制劑，可同時抑制三個導致血管更生的主要受體，包括血小板源生長因子受體（PDGF α和β）、纖維母細胞生長因子受體（FGFR1-3）和血管內皮生長因子受體（VEGFR1-3），阻斷纖維化進程的信號通路，抑制纖維母細胞的擴散、轉移和轉變，從而減緩IPF疾病進展。
2.副作用及用法用量
可能出現腹瀉，惡心想吐，腹痛，嘔吐，肝酶上升，食欲不佳，頭痛，體重下降，和高血壓。服藥期間應監測血壓和肝功能，一旦出現不可控制的異常，應降低劑量或停藥。本藥應與餐同服，用水送服整粒膠囊，不得咀嚼或碾碎服用。
推薦用量為每次150mg，每日兩次，給藥間隔約12小時。根據患者耐受程度可減量至每次100mg，每日兩次。
3.國內患者可及藥物
❖ 原研藥維加特乙磺酸尼達尼布軟膠囊，已在國內上市，之前市場價約為265元/粒（100mg）、360元/粒（150mg）。在2020年的醫保談判中，尼達尼布降價64.74%進入醫保乙類目錄，2021年3月1日生效，協議有效期至2022年12月31日�，F在尼達尼布藥費由原來的每月2.2萬元左右降至每月7000余元
❖ 非正規渠道代購印度版尼達尼布，負擔原研藥有困難的家庭可能選擇。
❖ 國內仿制藥：石藥集團生產的尼達尼布已于今年3月獲批上市。豪森藥業的仿制尼達尼布與原研藥的生物等效性試驗已完成，目前還未看到公開發布的結果。此外，齊魯制藥、四川科倫都已在國內注冊臨床試驗，尚未開始招募患者。
選哪個？怎么選？
Q：這兩個藥是效果差不多嗎還是說哪個效果更好？醫生給開的尼達尼布，感覺價格上吡非尼酮更經濟一些，如果尼達尼布效果更好我們也就不糾結啦。
A：我了解到的，吡非尼酮是副作用稍微大一點的，很多人不耐受，比如光敏性、胃腸道的反應。尼達尼布這些副作用比較少。但是哪個藥效果更好，因人而異，因為兩種藥的作用機理不同。我爸是吃了吡非尼酮三個月，副作用不明顯，再加上纖維化沒進展，所以繼續吃這個藥。如果復查時發現肺纖維化繼續進展或者服用吡非尼酮副作用大，醫生會改用尼達尼布。
編者注：目前尚無研究對這兩種藥物進行直接比較，因此很難定論哪種更值得推薦。一項網絡信息統計分析得出的結論是，吡非尼酮和尼達尼布的效益相似[3,4]。請遵醫囑用藥。
參考文獻
4. Rochwerg B, Neupane B, Zhang Y, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a network meta-analysis. BMC Med 2016;14:18-18.
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